Trattamenti ‘su misura’ per ‘sartorie’ biologiche: l’editing genetico

  E’ quanto di più vicino si possa immaginare a un’immunoterapia ‘su misura’, si chiama CAR-T, plasmata sulle caratteristiche del singolo tumore e confezionata su misura presso sofisticati laboratori di biologia molecolare. L’ultima tecnica nata da una genia che vede come precursore la più nota CRISPR-Cas9...

  “Gran parte del progresso sta nella volontà di progredire”, Seneca. Il primo febbraio 2018, all’ospedale Bambino Gesù di Roma, un bimbo di quattro anni è stato curato da uno dei tumori del sangue più letale, leucemia linfoblastica acuta pediatrica. Grazie ad una tecnica di editing genetico, chiamata CAR-T. Fino a poche settimane fa appannaggio di trial clinici sperimentali, la recente approvazione di questa terapia genetica da parte del FDA (Food and Drug Administration), l’ente americano che controlla l’immissione sul mercato dei farmaci, rappresenta una pietra miliare nella storia della medicina. Disponibile solo negli USA, ora grazie all’ospedale romano le prime sperimentazioni inizieranno anche in Italia.

  In generale, sebbene non tutti concordino sull’adeguatezza di un’autorizzazione all’utilizzo così affrettata, i risultati sono importanti e a favore della terapia. In ogni caso, i scienziati ritengono che questa strategia sia certamente promettente e degna di essere ulteriormente sviluppata. L’editing del genoma è un intervento di precisione che consente la correzione mirata di una sequenza di Dna. Per eseguirlo si usano alcune proteine appartenenti alla classe delle nucleasi, che assomigliano a delle forbici e sono capaci di tagliare il Dna nel punto desiderato.

  L’idea di CAR-T, che sfrutta i linfociti T (cellule preposte alla difesa immunitaria) ingegnerizzati (trattati in modo da legarsi specificatamente ad un bersaglio) come trattamento, è nata appena una ventina di anni fa; quando le prime applicazioni in clinica erano ancora tutt’altro che soddisfacenti. A permettere di fare passi da gigante a questo filone di ricerca sono stati tre fattori: l’aggiunta di un’alterazione genetica immuno-stimolante alle cellule T; la scoperta dell’antigene CD19 che rappresenta un bersaglio ideale per i tumori e la velocizzazione nella produzione. Il passaggio dal bancone del laboratorio alla ricerca clinica è stato quindi piuttosto celere; oggi sono due le terapie autorizzate, che si distinguono per il bersaglio contro cui le cellule sono riprogrammate…

  La tecnologia di editing più in voga, e la prima a essere stata scoperta nel 1987, è CRISPR/Cas9, così chiamata  perché generalmente utilizza la proteina Cas9, anche se per brevità è indicata solo con la prima parte della sigla: CRISPR. Questa famiglia di segmenti di Dna è paragonabile a un coltellino svizzero multifunzione, dotato di bussola per individuare il punto giusto, morsa per afferrare il Dna, cesoie per recidere. Una volta tagliato, il Dna è aggiustato dai naturali meccanismi di riparazione della cellula.

  Finora gli studi sull’uomo si sono limitati a verificare la sicurezza e la tollerabilità di questa tecnica nelle cellule somatiche, cioè quelle che formano i tessuti. Dal punto di vista scientifico modificare il Dna comporta cambiare le caratteristiche solo di alcune cellule, non dell’intero organismo e, cosa importante, questi cambiamenti non sono ereditabili. Che cosa succederebbe se, invece, s’intervenisse sulle cellule germinali umane, ossia su ovuli e spermatozoi? E sugli embrioni nelle prime fasi di sviluppo? Le modifiche in questo caso avrebbero effetto sulla progenie di un individuo e su un intero nuovo organismo.

  A livello teorico questo è già possibile, dicono gli esperti, ma si è ben lontani dagli standard di efficacia e sicurezza per dichiarare che la pratica sia realizzabile. Per questo la comunità scientifica internazionale si raccomanda di attenersi ai principi etici e ai percorsi regolatori già disponibili e implementati per lo sviluppo della terapia genica e di limitare le applicazioni dell’editing genomico a quei casi in cui non vi sia scelta.

  Tutti questi filoni di trattamenti ‘su misura’ contro il cancro, molto promettenti e innovativi, sono gravati però da importanti effetti collaterali, e da costi non trascurabili, oltre che da problemi di bioetica cavalcati da dibattiti sia pubblici, sia interni alla comunità scientifica. Insomma: i margini di miglioramento sono ampi e la comunità scientifica si sta attrezzando con ‘istruzioni per l’uso’, e con una serie di studi al fine di ridurre gli effetti indesiderati, ampliare le applicazioni possibili e fugare tutte le riserve etiche. Il risultato ottenuto dell’ospedale Bambino Gesù con l’utilizzo di CAR-T va in questa direzione.

Elio Nello Meucci